Seit Jahrzehnten kämpfen Wissenschaftler darum, die riesigen Abschnitte nicht-kodierender DNA in unseren Genomen zu verstehen – oft als „Junk-DNA“ bezeichnet, weil sie nicht direkt Proteine aufbaut. Jetzt hat Google DeepMind AlphaGenome vorgestellt, ein neues Modell der künstlichen Intelligenz, das vorhersagen soll, wie dieses mysteriöse genetische Material Gesundheit und Krankheit beeinflusst. Dies stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Genomik dar und ermöglicht möglicherweise Erkenntnisse darüber, wie Mutationen die Genexpression beeinflussen.
Die verborgene Sprache des Genoms
Das menschliche Genom ist überwiegend nicht kodierend und besteht zu über 98 % aus DNA, die nicht in Proteine übersetzt werden kann. Doch diese „dunkle Materie“ reguliert die Genaktivität und bestimmt, ob Zellen richtig funktionieren oder erkranken. Die Herausforderung bestand immer darin, vorherzusagen, wie diese nicht-kodierenden Regionen funktionieren – bis jetzt.
AlphaGenome analysiert DNA-Sequenzen mit einer Länge von bis zu einer Million Basenpaaren und beurteilt, wie Mutationen die Genexpression verändern. Dies ist ein entscheidender Schritt, da genetische Krankheiten häufig auf Veränderungen in diesen nicht-kodierenden Regionen zurückzuführen sind, nicht nur auf den Protein-kodierenden Genen. Die Schöpfer des Modells haben es der breiteren Forschungsgemeinschaft frei zugänglich gemacht.
Auf KI-Erfolgen aufbauen
AlphaGenome baut auf den früheren Durchbrüchen von DeepMind in der KI-gestützten Biologie auf. Zuerst kam AlphaFold, das Proteinstrukturen anhand von Aminosäuresequenzen genau vorhersagt und seinen Entwicklern 2024 den Nobelpreis für Chemie einbrachte. Dann kam AlphaMissense, das sich auf proteinkodierende Mutationen konzentrierte. AlphaGenome erweitert diese Leistungsfähigkeit auf den riesigen nichtkodierenden Raum und löst so ein bisher unlösbares Problem.
„Es ist, als hätte man ein riesiges Buch mit drei Milliarden Zeichen, und in diesem Buch ist etwas schiefgegangen“, erklärt Pushmeet Kohli, Vizepräsident für Wissenschaft bei DeepMind. „AlphaGenome kann verwendet werden, um zu sagen: ‚Wenn Sie diese Wörter ändern würden, welche Auswirkung hätte das?‘“
Wie AlphaGenome funktioniert
Das Modell kombiniert Daten aus mehreren Quellen im Zusammenhang mit der Genexpression, der Identifizierung von Mustern und der Vorhersage der funktionellen Konsequenzen von DNA-Veränderungen. Eine wichtige Innovation ist die Fähigkeit, extrem lange DNA-Sequenzen ohne Einbußen bei der Genauigkeit zu verarbeiten – eine Einschränkung früherer Tools. Dies bedeutet, dass Forscher ganze Regulierungsregionen auf einmal untersuchen können, anstatt fragmentierte Daten zusammenzusetzen.
Mögliche Anwendungen
AlphaGenome ist noch nicht bereit für den klinischen Einsatz. Aber seine Forschungsanwendungen sind umfangreich:
– Krankheiten verstehen: Mutationen identifizieren, die genetische Krankheiten, einschließlich Krebs, auslösen.
– Gentherapie: Entwicklung wirksamerer Behandlungen durch gezielte Ausrichtung auf die richtigen regulatorischen Regionen.
– Genomweite Studien: Analyse, wie Genome Gene in verschiedenen Zellen und Geweben regulieren.
– Seltene Erkrankungen: Hilft bei der Diagnose seltener genetischer Störungen, bei denen die zugrunde liegenden Mutationen unbekannt sind.
„Nach den besten Bewertungen, die wir haben, sieht es so aus, als hätten AlphaGenome [das Feld] ein wenig vorangebracht“, sagt David Kelley von Calico Life Sciences.
Vorbehalte und zukünftige Schritte
AlphaGenome hat Einschränkungen. Es wurde nur auf Genomen von Menschen und Mäusen trainiert und könnte Auswirkungen auf andere Arten übersehen. Das Modell ist auch unvollkommen; es könnte keine Wirkung vorhersagen, wenn eine existiert. Forscher arbeiten daran, die Vorhersagekraft zu verbessern und die Unsicherheit zu quantifizieren.
„Aus dem Genom vorherzusagen, wie sich eine Krankheit manifestiert, ist ein äußerst schwieriges Problem, und dieses Modell ist nicht in der Lage, dies auf magische Weise vorherzusagen“, sagt Žiga Avsec, Genomikleiter bei DeepMind. „Aber AlphaGenome kann den Pool möglicher Mutationen eingrenzen, die an einer Krankheit beteiligt sind, was es für die Priorisierung der Forschung nützlich macht.“
AlphaGenome stellt einen inkrementellen, aber echten Fortschritt dar. Es wird die Geheimnisse des Genoms nicht über Nacht lösen, aber es bietet ein leistungsstarkes neues Werkzeug, um die Komplexität des Lebensplans zu entschlüsseln.
