Decennia lang hebben wetenschappers moeite gehad om de enorme hoeveelheden niet-coderend DNA in onze genomen te begrijpen – vaak ‘junk-DNA’ genoemd omdat het niet direct eiwitten bouwt. Nu heeft Google DeepMind AlphaGenome onthuld, een nieuw model voor kunstmatige intelligentie dat is ontworpen om te voorspellen hoe dit mysterieuze genetische materiaal de gezondheid en ziekte beïnvloedt. Dit vertegenwoordigt een aanzienlijke sprong voorwaarts in de genomica, waardoor mogelijk inzichten worden ontsloten in de manier waarop mutaties de genexpressie beïnvloeden.
De verborgen taal van het genoom
Het menselijk genoom is grotendeels niet-coderend, waarbij meer dan 98% bestaat uit DNA dat zich niet vertaalt in eiwitten. Toch reguleert deze ‘donkere materie’ de genactiviteit en bepaalt of cellen correct functioneren of ziek worden. De uitdaging is altijd geweest om te voorspellen hoe deze niet-coderende regio’s werken, tot nu toe.
AlphaGenome analyseert DNA-sequenties tot een miljoen basenparen lang en beoordeelt hoe mutaties de genexpressie veranderen. Dit is een cruciale stap omdat genetische ziekten vaak voortkomen uit veranderingen in deze niet-coderende regio’s, en niet alleen uit de eiwitcoderende genen. De makers van het model hebben het gratis beschikbaar gesteld aan de bredere onderzoeksgemeenschap.
Voortbouwen op AI-successen
AlphaGenome bouwt voort op de eerdere doorbraken van DeepMind op het gebied van AI-aangedreven biologie. Eerst kwam AlphaFold, dat nauwkeurig eiwitstructuren voorspelt op basis van aminozuursequenties, wat de ontwikkelaars in 2024 een Nobelprijs voor de Scheikunde opleverde. Toen kwam AlphaMissense, dat zich richtte op eiwitcoderende mutaties. AlphaGenome breidt deze kracht uit naar de enorme niet-coderende ruimte en pakt een voorheen hardnekkig probleem aan.
“Het is alsof je een enorm boek hebt met drie miljard karakters, en er is iets misgegaan in dit boek”, legt Pushmeet Kohli, vice-president wetenschap van DeepMind, uit. “AlphaGenome kan worden gebruikt om te zeggen: ‘Als je deze woorden verandert, wat zou dan het effect zijn?’”
Hoe AlphaGenome werkt
Het model combineert gegevens uit meerdere bronnen met betrekking tot genexpressie, het identificeren van patronen en het voorspellen van de functionele gevolgen van DNA-veranderingen. Een belangrijke innovatie is het vermogen om extreem lange DNA-sequenties te verwerken zonder dat dit ten koste gaat van de nauwkeurigheid – een beperking ten opzichte van eerdere tools. Dit betekent dat onderzoekers hele regelgevingsregio’s in één keer kunnen bestuderen, in plaats van gefragmenteerde gegevens samen te voegen.
Potentiële toepassingen
AlphaGenome is nog niet klaar voor klinisch gebruik. Maar de onderzoekstoepassingen zijn enorm:
– Ziekte begrijpen: Het opsporen van mutaties die genetische ziekten veroorzaken, waaronder kanker.
– Gentherapie: Het ontwerpen van effectievere behandelingen door zich te richten op de juiste regulerende regio’s.
– Genoombrede onderzoeken: Analyseren hoe genomen genen in verschillende cellen en weefsels reguleren.
– Zeldzame aandoeningen: Helpt bij het diagnosticeren van zeldzame genetische aandoeningen waarbij de onderliggende mutaties onbekend zijn.
“Ondanks de beste evaluaties die we hebben, lijkt het erop dat AlphaGenome het veld een beetje vooruit heeft geholpen”, zegt David Kelley van Calico Life Sciences.
Voorbehoud en toekomstige stappen
AlphaGenome heeft beperkingen. Het is alleen getraind op het genoom van mensen en muizen en mist mogelijk effecten bij andere soorten. Het model is ook onvolmaakt; het zou kunnen voorspellen dat er geen effect zal zijn als er wel een effect bestaat. Onderzoekers werken aan het verbeteren van de voorspellende kracht en het kwantificeren van onzekerheid.
“Voorspellen hoe een ziekte zich manifesteert op basis van het genoom is een extreem moeilijk probleem, en dit model kan dat niet op magische wijze voorspellen”, zegt Žiga Avsec, hoofd genomics van DeepMind. “Maar AlphaGenome kan de verzameling van mogelijke mutaties die betrokken zijn bij een ziekte verkleinen, waardoor het bruikbaar wordt voor het prioriteren van onderzoek.”
AlphaGenome vertegenwoordigt stapsgewijze maar echte vooruitgang. Het zal de mysteries van het genoom niet van de ene op de andere dag oplossen, maar het biedt een krachtig nieuw hulpmiddel om de complexiteit van de blauwdruk van het leven te ontrafelen.
